Día Mundial de Enfermedades raras

Desarrollan una estrategia que mejora los síntomas de la porfiria aguda intermitente en modelos animales

Investigadores del Cima Universidad de Navarra logran restaurar con mayor eficacia la deficiencia hepática presente en esta enfermedad rara

24 | 02 | 2022

Texto:CIMA

El 6% de la población española (más de 3 millones de personas) nace con pequeños cambios en sus genes que causan alguna de las 7.000 enfermedades raras reconocidas por la Organización Mundial de la Salud. El estudio de fármacos para estos pacientes es un desafío ya que su baja incidencia limita su conocimiento y dificulta la obtención de fondos económicos para mejorar su diagnóstico y tratamiento.

Investigadores del Cima Universidad de Navarra han desarrollado una estrategia que reduce con mayor eficacia los síntomas de la porfiria aguda intermitente en modelos animales. Los resultados se han publicado en la revista científica Science Translational Medicine.

La porfiria aguda intermitente es una enfermedad que provoca ataques agudos de fatiga severa, dolor abdominal, náuseas y, en ocasiones, problemas de movilidad. Se sabe que está causada por una deficiencia hepática. “Nuestro trabajo ha consistido en fusionar una versión normal de la proteína defectuosa en esta enfermedad (PBGD) con una molécula muy común en nuestra sangre, la apolipoproteína (ApoAI), que se encarga de transportarla al hígado y al cerebro. Al administrar esta combinación en modelos de ratón con porfiria confirmamos que restaura su déficit en el hígado y protege de la acumulación de metabolitos tóxicos. Como consecuencia, reduce el dolor y la neuropatía, síntomas característicos de esta enfermedad”, afirman Karol Córdoba y Daniel Jericó, investigadores predoctorales del Programa de Hepatología del Cima y dos de los primeros autores del estudio.

Esta terapia tiene la ventaja de que se administra fácilmente por vía subcutánea (similar a la inyección de insulina), actúa en pocas horas y mantiene la eficacia tras administraciones repetidas en modelos experimentales. “Además, la fusión de ambas moléculas prolonga la permanencia de la proteína terapéutica en la sangre y aumenta su expresión en el hígado y el cerebro durante más de un mes. Estas características resultan muy atractivas para reducir los síntomas tanto de la porfiria como de otras enfermedades que afectan al hígado y sistema nervioso central”, apunta el Dr. Antonio Fontanellas, director del Laboratorio de Porfirias Agudas del Cima e investigador del CIBER en Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD).

Colaboración con Moderna Therapeutics

Para desarrollar esta estrategia, los investigadores del Cima diseñaron, en colaboración con la empresa Moderna Therapeutics, mensajeros de ARN que son transportados al hígado en pequeñas gotas de grasa solubles en agua (nanolípidos) donde producen la proteína terapéutica. Como explica el Dr. Fontanellas, “esta tecnología es famosa hoy en día gracias a las vacunas basadas en ARNm contra la pandemia de COVID-19, pero también se está ensayando para tratamientos contra el cáncer y enfermedades raras. En nuestro laboratorio hemos demostrado la eficacia y seguridad de estos ARNm en varios modelos de porfiria aguda en ratones y animales grandes”.

En ensayos posteriores comprobaron que la proteína conjugada con ApoAI es más estable que la proteína no conjugada en el hígado y puede prolongar el tiempo de protección contra ataques agudos en el ratón porfírico. Estos resultados abren la puerta a una nueva línea de investigación para aumentar los efectos terapéuticos de los fármacos al fusionarlos con la ApoAI.

El abordaje de este trabajo, codirigido por los doctores Pedro Berraondo y Antonio Fontanellas se ha llevado a cabo por un equipo multidisciplinar del Cima, la Universidad de Navarra, la Clínica Universidad de Navarra y la Unidad de Proteómica del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).

Referencia bibliográfica

  • Recombinant porphobilinogen deaminase targeted to the liver corrects enzymopenia in a mouse model of acute intermittent porphyria. Science Translational Medicine. 2022 Jan 12;14(627):eabc0700. doi: 10.1126/scitranslmed.abc0700. PMID: 35020410.